南京医科大学王晓明课题组报道生发中心B细胞扩增和亲和力成熟的关键调控蛋白

    在病原体感染或疫苗免疫诱导的T细胞依赖的B细胞免疫应答过程中，抗原特异性的活化B细胞会在次级淋巴器官形成特化的亚结构，生发中心（Germinal Center， GC）1。GCB细胞多次往返于亮区和暗区之间，在暗区发生大量扩增和BCR基因的体细胞高频突变后进入亮区进行基于BCR对抗原亲和力的阳性选择—只有那些对起始抗原具有更高亲和力BCR的GCB才会获得更多的T细胞辅助信号而被阳性选择并继续迁移进暗区继续扩增2。 伴随着阳性选择的进行，机体产生亲和力越来越高的抗体，这一过程称为亲和力成熟。在阳性选择和亲和力成熟的过程中，GCB细胞的克隆扩增扮演了极为重要的角色。一方面，细胞扩增提供了足够的体细胞高频突变的模板，另一方面GCB细胞扩增也是其实现阳性选择的重要机制，获得T细胞辅助信号而被阳性选择的GCB细胞进入暗区后经历比未被选择的GCB细胞更快速的细胞增殖，从而在细胞数量上获得优势而表现为阳性选择。在分子机制上，之前的研究表明获得T细胞辅助的GCB细胞会快速上调c-Myc以及下游的AP4分子来促进细胞增殖，完成阳性选择过程。然而AP4下游是通过什么机制直接促进细胞扩增的尚未明确。

    日前，来自南京医科大学免疫学系的王晓明团队在Journal of Experimental Medicine杂志发表了题为“Uhrf1 Regulates Germinal Center B Cell Expansion and Affinity Maturation to Control Viral Infection”的研究成果，揭示了GCB细胞高表达的表观调控因子Uhrf1是c-Myc-AP4轴的下游分子，其表达对于GC反应和抗体亲和力成熟具有重要作用。

    在这项最新的研究中，作者发现GCB细胞相对于静息B细胞有显著升高的Uhrf1表达。通过分析ChIP-Seq、shRNA敲除、荧光素酶报告基因和体内挽救实验，作者发现Uhrf1的表达上调是c-Myc-AP4轴介导的。通过GCB特异性Uhrf1基因敲除小鼠，作者发现Uhrf1的表达对于正常GC的维持和阳性选择以及抗体亲和力成熟不可或缺。Uhrf1的缺失导致GCB细胞扩增障碍，与AP4敲除细胞类似，Uhrf1敲除的GCB细胞周期阻滞也主要发生于早中S期。在下游机制方面，作者发现Uhrf1主要通过维持Cdkn1a和Slfn基因的启动子区域DNA甲基化来抑制这些细胞增殖抑制基因的表达，促进被阳性选择的细胞再次快速进入细胞周期的。伴随着抗体亲和力成熟障碍，作者发现Uhrf1条件性敲除小鼠对于慢性病毒的清除能力明显减弱。这些发现增进了我们对B细胞应答和抗体亲和力成熟的了解，对于新型疫苗的设计具有重要的指导意义。

    南京医科大学免疫学系硕士研究生陈超为该论文第一作者，研究助理翟溯澜为并列第一作者。

1. Allen, C.D.C., Okada, T. & Cyster, J.G. Germinal-Center Organization and Cellular Dynamics. Immunity 27, 190-202 (2007).
2. De Silva, N.S. & Klein, U. Dynamics of B cells in germinal centres. Nat Rev Immunol 15, 137-148 (2015).
3. Gitlin, A.D. et al. T cell help controls the speed of the cell cycle in germinal center B cells. Science 349, 643-646 (2015).
4. Dominguez-Sola, D. et al. c-MYC is required for germinal center selection and cyclic re-entry. Nature immunology 13, 1083-1091 (2012).
5. Chou, C. et al. The Transcription Factor AP4 Mediates Resolution of Chronic Viral Infection through Amplification of Germinal Center B Cell Responses. Immunity 45, 570-582 (2016).