2025年12月，南京医科大学第一附属医院肝胆中心研究团队在Cell发表了题为“Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity”的文章。该研究系统阐明了Treg对肿瘤微环境的适应性机制，为靶向Treg治疗肿瘤提供了新思路。

调节性T细胞（Treg）是一类以 FOXP3 为特征的免疫抑制性T细胞亚群，在维持免疫稳态的同时，也广泛参与肿瘤免疫逃逸和免疫治疗抵抗的形成。肿瘤微环境中代谢异常是影响免疫细胞命运的重要因素，其中谷氨酰胺代谢高度活跃，被认为是多种实体瘤的代谢特征。然而，谷氨酰胺分解产生的大量氨如何影响不同免疫细胞，长期以来缺乏系统研究。

该研究通过空间代谢组学与空间转录组学联合分析，对人肝细胞癌组织进行精细刻画，发现肿瘤内存在代谢高度异质的微区。其中，谷氨酰胺分解活跃且尿素循环受限的肿瘤亚区显著富集Treg，而效应性CD8⁺和CD4⁺T细胞则大量死亡。进一步研究证实，氨在这些区域显著累积，并与Treg浸润程度和免疫抑制功能呈正相关。

机制研究显示，Treg具备区别于其他T细胞亚群的氨耐受与代谢适应能力。在氨暴露条件下，Treg通过上调尿素循环关键酶精氨代琥珀酸裂解酶（ASL），有效将氨转化并解毒，从而避免细胞凋亡；而CD8⁺和CD4⁺T细胞则因无法有效处理氨而发生凋亡。该过程依赖于SRC3-STAT3转录复合体介导的ASL转录激活，赋予Treg在高氨微环境中的生存优势。

除解毒机制外，氨还可被Treg“再利用”以增强其功能。尿素循环产生的中间代谢物进入多胺代谢通路，在FOXP3直接转录调控下，上调精胺合成酶（SMS），促进精胺（spermine）在Treg内积累。精胺可直接结合PPARγ，调控线粒体呼吸链复合体相关基因转录，显著增强Treg的氧化磷酸化水平和免疫抑制能力。这一“尿素循环-多胺-线粒体代谢”耦合机制，系统解释了Treg在恶劣肿瘤代谢环境中的高度适应性。

在免疫治疗相关研究中，抗PD-1治疗诱导的肿瘤细胞死亡会通过转氨反应产生额外的氨，导致肿瘤内氨水平再次升高，从而强化Treg功能并促进免疫治疗耐药。动物实验显示，靶向抑制氨生成关键酶谷氨酸脱氢酶（GLUD1），可显著降低肿瘤内氨水平，减少Treg浸润，并明显增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果。

该研究从空间多组学角度出发，首次系统阐明了肿瘤来源氨在塑造免疫抑制微环境中的核心作用，揭示了Treg特异性的氨代谢与功能增强机制，并提出靶向肿瘤氨代谢以解除免疫抑制、提高免疫治疗疗效的潜在新策略。相关发现为理解肿瘤免疫代谢适应及克服免疫治疗耐药提供了新的理论基础和干预方向。

原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01369-8